L’intossicazione da graviola è caratterizzata da effetti sedativi sul CNS.

Attiva il recettore 5HT1A della serotonina con conseguente modulazione dell’umore e dei livelli di ansia.

Descrizione
Classe: Magnoliopsida
Ordine: Magnoliales
Famiglia: Annonaceae
Genere: Annona
Specie: A. muricata
Nativo: Colombia
Plant Hardiness Zone: 9-11
La graviola (Annona Muricata) è un piccolo albero tropicale sempreverde che cresce fino a 4m , i rami più giovani sono ricoperti da un sottile strato di peluria.
Sviluppa della foglie ovali lunghe fino a 15cm e larghe la metà, i fiori sono composti da petali spessi di colore giallino.
Produce dei frutti spinosi di colore verde scuro e forma ovale, lunghi fino ad un massimo di 30cm e molto pesanti

Coltivazione
La graviola è una pianta robusta, abbastanza semplice da coltivare:
-Piantare i semi in un contenitore con un comune terriccio ricco e ben drenante in primavera, quindi coprire con una busta per mantenere l’umidità.
-Mantenere umido il terriccio fino alla germinazione (30 giorni)
-Non necessità di cure particolari una volta stabilita, teme il freddo

In Messico, Brasile, Martinica e Nicarague le foglie vengono impiegate nel trattamento di asma, raffreddore, influenza, disturbi gastrici e cancro. In Indonesia e nelle isole del Sud Pacifico le usano per fare dei bagni medicinali contro i disturbi della pelle. I nativi di Nuova Guinea ed Ecuador le applicano localmente per alleviare il dolore. In Malasia vengono utilizzate internamente ed esternamente nei casi di malaria e parassitosi. In Tanzania ci preparano un decotto in grado di abbasare la glicemia, viene anche applicato localmente per lenire ascessi, dolori reumatici e neuralgici. In India il frutto e il fiore vengono impiegati per ridurre il catarro, la corteccia di radice e le foglie come antinfiammatori. In Giamaica, Haiti e nelle Indie Occidantali la graviola viene indicata contro febbre, diarrea, disturbi cardiaci, tosse, influenza, asma ed ipertensione. A Trinidad e nelle Filippine viene largamente impiegata nella terapia oncologiche. L’estratto acquoso ottenuto dalla corteccia viene indicato nei casi di ipertensione, quello a base di radice come insettica e repellente naturale. I frutti vengono raccolti e consumati una volta maturi per stimolare la produzione del latte. Vengono lodati come rimedio contro diarrea, parrassiti intestinali, disturbi cardiaci ed epatici. lI semi hanno effetti lassativi, vengono tostati e polverizzati quindi applicati esternamente per eliminare i parassiti dalla pelle.

 

 

 

Antitumorale

E’ gia dal 1940 la graviola è stata interesse di moltissimi gruppi di studio per via delle particolari proprietà della acetogenine Annonacee, polichetidi caratteristici di questa famiglia di piante.

Queste sostanze naturali inibiscono i processi enzimatici specifici delle membrane delle cellule malate mostrando una particolare affinità per quelle resistenti ai normali agenti chemioterapici.
Le cellule tumorali che sopravvivono alla chemioterapia, hanno la possibilità di sviluppare farmaco resistenze multiple, si crea infatti una giunzione intracellulare dove viene spedito il materiale canceroso diventando impossibile da eliminare completamente.
Le acetogenine bloccano il trasferimento di ATP a queste giunzione inibendo il complesso respiratorio-1, il primo enzima della catena di trasporto degli elettroni nei mitocondri (NADH deidrogenasi), distruggendola insieme con tutti i residui tumorali. Le cellule sane consumano molta meno energia per via della diversa velocità di crescita e ne vengono meno influenzate.

In uno studio comparativo bullatacina e motrillina, due acetogenine, hanno dimostrato una potenza citotossica di circa 250 volte superiore alla doxorubicina, un noto farmaco chemioterapico. La gigantroticina, un’altra acetogenina, ha superato anche la bullatacina risultando il più potente tra i composti testati [Oberlies, Nicholas H., Ching-jer Chang, and Jerry L. McLaughlin. “Structure− Activity relationships of diverse annonaceous acetogenins against multidrug resistant human mammary adenocarcinoma (MCF-7/Adr) Cells.” Journal of Medicinal Chemistry 40.13 (1997): 2102-2106.]. In un altro studio la bullatacina si è dimostrata circa 300 volte più efficace del taxolo, un farmaco antitumorale, in un modello animale di leucemia [Ahammadsahib, K. I., et al. “Mode of action of bullatacin: a potent antitumor and pesticidal annonaceous acetogenin.” Life Sciences 53.14 (1993): 1113-1120.].

A parte la tossicità, che discuterò ampliamente nella apposito paragrafo, la scarsa idrosolubilità e biodisponibilità di queste molecole ne limita le possibilità di utilizzo in contesti clinici.

Per superare il problema diversi gruppi di ricerca hanno studiato un modo per potenziare l’assorbimento come nanosospensioni stabilizzate da poloxameri (macromolecole polimeriche) [Han, Jianwei, et al. “Annonaceous acetogenins nanosuspensions stabilized by poloxamer 188: Preparation, properties and in vivo evaluation.” Journal of Drug Delivery Science and Technology 66 (2021): 102676.] o tocofersolano (versione sintetica idrosolubile della vitamina E) [Ao, Hui, et al. “Enhanced solubility and antitumor activity of annona squamosa seed oil via nanoparticles stabilized with TPGS: preparation and in vitro and in vivo evaluation.” Pharmaceutics 14.6 (2022): 1232.]. In alternativa sono stati prodotti degli analoghi semi-sintetici più potenti ed assorbibili modificando le molecole di partenza [García Durán, Alexandra, et al. “An Overview of the Chemical Characteristics, Bioactivity and Achievements Regarding the Therapeutic Usage of Acetogenins from Annona cherimola Mill.” (2021).].

Nel 2016 è stato condotto uno studio randomizzato a doppio cieco su 30 pazienti affetti da cancro colorettale che erano stati sottoposti alla resezione del tumore primario. La dose, 300mg di estratto standardizzato per 0,36% di acetogenine, è risultata sicura e ben tollerata da tutti i pazienti meno due che hanno interrotto il trattamento per via del dolore anale già esacerbato da chemio e radioterapia [Indrawati, Lili, et al. “Safety of Annona muricata extract supplementation for colorectal cancer patients.” The Indonesian Journal of Gastroenterology, Hepatology, and Digestive Endoscopy 17.3 (2017): 170-175.]. Non ci sono dati però sulla sua efficacia. E’ in programma altro studio open label che riguarderà un protocollo a base di fogliame di graviola in polvere per via orale su malati di cancro al III e al IV stadio che sono stati esclusi o hanno rinunciato ai trattamenti chemioterapici tradizionali [Chan, Wai-Jo Jocelin, et al. “The safety and tolerability of Annona muricata leaf product in people living with cancer: study protocol.” Advances in Integrative Medicine (2024).].

TOSSICITA’

L’Annona muricata, se escludiamo la polpa del frutto, è una pianta tossica. Come la maggior parte delle Annonaceae contiene l’annonacina ed altre acetogenine che, sebbene potenzialmente utili in ambito oncologico proprio per queste loro proprietà, danneggiano anche il metabolismo delle cellule sane inibendo l’NADH deidrogenasi, l’enzima necessario al primo stadio del trasporto di elettroni nella catena respiratoria [Potts, Lisa F., et al. “Annonacin in Asimina triloba fruit: implication for neurotoxicity.” Neurotoxicology 33.1 (2012): 53-58.].

Senza la possibilità di generare ATP attraverso la fosforilazione ossidativa la cellula va incontro ad apoptosi e necrosi. A Guadalupe nei Caraibi, dove i locali fanno un ingente consumo di frutti, bevande e tisane a base di fogliame di Annona muricata, è stata documentata un alta incidenza di parkinsonismi atipici resistenti alla levadopa [Lannuzel, A., et al. “Is atypical parkinsonism in the Caribbean caused by the consumption of Annonacae?.” Parkinson’s disease and related disorders. Springer Vienna, 2006.]. Questo perchè l’annonacina e la altre acetogenine superano la barriera ematoencefalica e, con i loro effetti metabolici, distruggono i neuroni dopaminergici nel sistema nigro-stritale, gangli della base e nuclei del tronco encefalico [Caparros-Lefebvre, Dominique, and Alexis Elbaz. “Possible relation of atypical parkinsonism in the French West Indies with consumption of tropical plants: a case-control study.” The Lancet 354.9175 (1999): 281-286.]. La tossicità si sviluppa nel corso di tanti anni di assunzione spesso giornaliera, infatti i dati dello studio randomizzato a doppio cieco del 2016 suggeriscono che possa essere ben tollerata fino a 8 settimane in base alla dose [Indrawati, Lili, et al. “Safety of Annona muricata extract supplementation for colorectal cancer patients.” The Indonesian Journal of Gastroenterology, Hepatology, and Digestive Endoscopy 17.3 (2017): 170-175.].

Oltre alle acetogenine, il fogliame della pianta è anche ricco di alcaloidi aporfinici, benzilisoquinolinici e tetraidroquinolinici dalla tossicità più o meno nota come la coclaurina, un antagonista nicotinico presente anche nel loto indiano [Exley, Richard, et al. “Evaluation of benzyltetrahydroisoquinolines as ligands for neuronal nicotinic acetylcholine receptors.” British journal of pharmacology 146.1 (2005): 15-24.].

ANTINFIAMMATORIO, EPATOPROTETTIVO

Un estratto acquoso a base di foglie di Annona muricata ha ridotto i livelli di IL-1β, TNF-α e l’espressione di caspase-1 e NALP3 in un modello di sepsi sui topi ripristinando anche la normale architettura epatica [].

In un altra ricerca la frazione polifenolica ha impedito la formazione di specie reattive dell’ossigeno (ROS) riducendo anche la secrezione di IL-6 e l’espressione della proteina attivatoria CD154. Ha migliorato il quadro clinico nel modello di danno acuto pomonare attraverso un meccanismo glutatione-dipendente [].

I polisaccaridi che costituiscono le fibre alimentari del frutto hanno ridotto i parametri infiammatori dei topi []. L’applicazione locale dell’olio dei semi ha mostrato significativi effetti antiflogistici [],

Sono state identificate per la prima soltanto nel 1982. Già dai primi studi comparativi è stata notata la loro con i normali farmaci chemioterapici (adriamicina, vincristina e vinblastina)  cellule tumorali farmaco-resistenti del seno. I risultati dimostrano che questi composti sono molto più potenti e privi di qualunque effetto collaterale.

Nel 2002 un gruppo di ricercatori giapponesi ha analizzato le actogenine su topi affetti da cancro ai polmoni confrontandole con la medicazione standard adriamicina. Mentre la riduzione della massa tumorale per il gruppo del farmaco convenzionale fu del 50%, quella dell’altro risultò del 57,9%. Come effetto collaterale l’adriamicina aveva causato la morte di metà dei soggetti (nel gruppo controllo senza medicazione 5/6 c’erano state molte meno perdite), per le actogenine non fu riportato nessun sintomo di tossicità.

La graviola contiene annocatalina, annoexocina, annomonicina, annomontacina, annomuricatina, annomuricina, annomutacina, annonacina, annonacinone, annonamina, annopentocina, corossolone, coibina, corepoxilone, coronina, corossolina, donexocina, epomuricenina, gigantetrocina, gigantetrocina, gigantetrocinone, acido esadecanoico, gigantetronenina, goniotalamicina, javoricina, montanacina, montecristina, muracina, muricapentocina, muricatalicina, muricatalina, muri-catenolo, muricatetrocina, muricatina, muricatocina, muricina, muricoreacina, muriexocina, muriexolo, murisolina, robustocina, rolliniastatina, saba-delina, solamina, uvariamicina e xilomaticina.

L’annonamina (presente solo nelle foglie) sembra il principale responsabile degli effetti antidepressivi, sedativi ed analgesici.
L’annonacina è (presente solo nei semi e nelle radici) sembra essere l’unico composto tossico presente nella pianta, è legato allo sviluppo di forme atipiche di parkinson.
Tutte le actogenine annonacee hanno una marcato effetto antitumorale.

Effetti antitumorali:
Torres, M., et al. “Graviola: a novel promising natural-derived drug that inhibits tumorigenicity and metastasis of pancreatic cancer cells in vitro and in vivo through altering cell metabolism.” Cancer Lett. 2012 Oct 1;323(1):29-40.
Effetti antibatterici:
Feng, L., et al. “Specific inhibitions of annonaceous acetogenins on class II 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase from Streptococcus pneumoniae.” Bioorg Med Chem. 2011 Jun 1;19(11):3512-9.
Effetti antivirali:
Padma, P., et al. “Effect of the extract of Annona muricata and Petunia nyctaginiflora on Herpes simplex virus.” J. Ethnopharmacol. 1998; 61(1): 81–3.
Effetti antimicotici:
Abubacker, M. N., and T. Deepalakshmi. “In vitro antifungal potential of bioactive compound methyl ester of hexadecanoic acid isolated from Annona muricata linn (annonaceae) leaves.” Biosci Biotechnol Res Asia 10.2 (2013): 879-884.
Effetti antiparassitari:
Bories, C., et al. “Antiparasitic activity of Annona muricata and Annona cherimolia seeds.” Planta Med. 1991; 57(5): 434–36.
Effetti ipoglicemici ed antidiabetici:
Adeyemi, D., et al. “Anti hyperglycemic activities of Annona muricata (Linn)” Afr J Tradit Complement Altern Med. 2008 Oct 25;6(1):62-9.
Effetti antidepressivi ed ansiolitici:
Hasrat, J. A., et al. “Screening of medicinal plants from Suriname for 5-HT 1A ligands: Bioactive isoquinoline alkaloids from the fruit of Annona muricata.” Phytomedicine. 1997; 4(20: 133-140.
Effetti anticonvulsivanti e sedativi:
N’gouemo, P., et al. “Effects of ethanol extract of Annona muricata on pentylenetetrazol-induced convulsive seizures in mice.” Phytother. Res. 1997; 11(3): 243–45.
Effetti ipotensivi:
Nwokocha, C., et al. “Possible mechanisms of action of the hypotensive effect of Annona muricata (soursop) in normotensive Sprague-Dawley rats.” Pharm Biol. 2012 Nov;50(11):1436-41.
Effetti antinfiammatori ed analgesici:
de Sousa, O., et al. “Antinociceptive and Anti-Inflammatory Activities of the Ethanol Extract of Annona muricata L. Leaves in Animal Models.” Int J Mol Sci. 2010 May 6;11(5):2067-78
Effetti antiossidanti ed antietà:
Nawwar, M., et al. “A flavonol triglycoside and investigation of the antioxidant and cell stimulating activities of Annona muricata Linn.” Arch Pharm Res. 2012 May;35(5):761-7.