Le ultime analisi filogenetiche condotte sull’Atropa belladonna supportano una sua origine allopoliploide, se consideriamo anche che si tratta di un esaploide mentre le altre specie della sottofamiglia Hyoscyameae sono tetraploidi, possiamo ipotizzare che fosse coinvolta in un antico processo di ibridazione tra queste e un lignaggio diploide ormai estinto [1].

Descrizione
Classe: Magnoliopsida
Ordine: Solanales
Famiglia: Solanaceae
Genere: Atropa
Specie: A. belladonna
Nativo: Europa, Nord Africa, Asia Occidentale
Plant Hardiness Zone: 5-9
La belladonna (Atropa belladonna) è una pianta erbacea perenne che cresce fino a 2m ed emette un odore fetido.
Sviluppa delle foglie ovali lunghe fino a 18cm e dei fiori a campanula viola.
Produce delle bacche verdi che diventano nere con la maturazione.
Ha una radice molto robusta in grado di perforare la roccia e molto simile a quella della mandragora.

Coltivazione
E’ una pianta estremamente robusta, ma molto difficile da far germinare:
-Mettere i semi in una busta sigillabile piena di sabbia umida e riporla in frigo per circa un mese.
-Piantare i semi in primavera in un terreno molto drenante, fertile e leggero e mantenerlo umido fino alla germinazione.
-Non necessita di cure particolari, è in grado di perforare anche la roccia e di rigenerarsi anche da una piccola parte sana.

Il nome del genere “Atropa” coniato da Linneo significa inflessibile e deriva dal greco Antico Atropos, il nome della Moira che tagliava il filo della vita.
“Belladonna” invece risale al periodo delle matrone romane, che erano solite impiegare un a decotto fatto con la pianta per truccarsi gli occhi e la pelle. La pianta infatti induce vasocostrizione rendendo la pelle pallida e midriasi dilatando a dismisura le pupille, caratteri che erano di moda nel mondo antico [2].

Ai tempi degli antichi Greci e dei Romani la belladonna è stata largamente impiegata come veleno per le frecce, le bacche venivano pestate, fatte fermentare e distillate per creare potenti liquori allucinogeni. Si dice che l’imperatrice Livia Drusilla abbia usato ne abbia usato il succo per avvelenare il marito, l’imperatore Augusto [3].
Nel 1030 d.C. Macbeth, il cugino del re scozzese Duncan I, riuscì a avvelenare le scorte di vino dei danesi durante una tregua con del succo fermentato spremuto dalle bacche della belladonna facendoli ritirare alle loro navi senza bisogno di passare allo scontro diretto.
Le streghe preparavano il famoso “fliying ointment”, un unguento magico fatto con il grasso di un bambino (chiaramente questo dettaglio viene dall’immaginario della stregoneria, usavano molto probabilmente strutto o qualche altro grasso animale comune all’epoca), oppio, cannabis, aconito, cicuta, varie Solanaceae tra cui la belladonna ed altri ingredienti meno farmacologicamente importanti come ossa, serpenti e rettili velenosi, etc. Lo applicavano internamente nelle mucose (anale e vaginale) mediante una bacchetta, da qui è nato il mito delle streghe a cavallo di scope volanti [4].

Fino al XIX secolo la belladonna era diffusa in erboristeria come rimedio per pertosse, disturbi nervosi, scarlattina, epilessia, patologie epidermiche, infiammazioni oculari, respiratorie ed urinarie sotto forma di radice in polvere ed estratti di foglie. Nel 1940 è stato commercializzato il Donnatal, un farmaco a base di alcaloidi della belladonna e fenobarbital per il trattamento di sindrome del colon irritabile ed enterocolite acuta.

ANTICOLINERGICO, DELIROGENO
L’intossicazione indotta da belladonna viene considerata come meno maniacale e violenta di quella indotta dalla Datura stramonium, caratterizzata da congestione cerebrale (eccessivo afflusso sanguigno nel cervello) [5]. Forse per il fitocomplesso più semplice che manca di alcuni alcaloidi come anfetamina e derivati.

Atropina (ovvero la mistura racemica di L-iosciamina and D-iosciamina), scopolamina e derivati presenti in tutte le parti dello mandragola e soprattutto nella radice (ma non nella polpa dei semi) inibiscono competitivamente il legame dell’acetilcolina con i recettori muscarinici nella giunzione neuroeffettrice postganglionica con conseguenti effetti su sistema nervoso centrale e periferico.
L’onset dei sintomi dell’intossicazione, nota come sindrome anticolinergica, è molto variabile in caso di assunzione orale e dipende molto dalla biodisponibilità del preparato specifico e dalla fisiologia dell’assuntore.
In base ad un antica dicitura il paziente viene descritto “rosso come una rapa, secco come un osso, cieco come un pipistrello, pazzo come un cappellaio, caldo come una lepre e pieno come un fiasco” riferendosi rispettivamente ad arrossamento, anidrosi, secchezza alla mucose, midriasi, stato mentale alterato, febbre e ritenzione urinaria. Il delirio è caratterizzato in primo luogo dall’incapacità di concentrarsi, elaborare informazioni e ricordare eventi anche appena trascorsi. Sono comuni cambiamenti repentini nella personalità e nell’umore del soggetto, delusione ed atteggiamenti paranoici, nei casi severi può anche dimenticarsi chi è o dove si trova. La confusione che deriva da questo stato può provocare rabbia ed aggressività e/o paradossalmente sonnolenza ed introversione. Col progredire dell’intossicazione i pazienti possono diventare progressivamente sempre più sedati fino a raggiungere lo stupor, uno stato in cui la mancanza della funzione cognitiva critica si aggiunge ad un livello di coscienza isufficiente per rispondere agli stimoli basilari. Nei casi molto gravi possono anche sopraggiungere convulsioni, depressione cardio-respiratoria, coma e morte, ma la maggior parte delle fatalità sono dovute ai danni secondari comuni durante l’esperienza delirogena.
Le allucinazioni sono molto diverse dalle visioni e le alterazioni visive indotte dagli psichedelici, hanno un carattere solitamente terrifico e l’intossicato non riesce a distinguerle dalla realtà. E’ comune vedere persone ed oggetti che non esistono e quindi scompaiono dopo una breve interazione (eg. le famose sigarette invisibili nei fumatori o i discorsi con vecchi amici e parenti anche morti). Il soggetto ha difficoltà ad esprimersi e solitamente sproloquia da solo o contro figure immaginarie con voce rauca per la secchezza estrema alla bocca, suoni e luci intense risultano molto fastidiosi.

A livello centrale l’atropina ha solo 1/7 della potenza della scopolamina e 1/2 di quella della L-iosciamina. Ciò è dovuto alla maggiore liposolubilità della scopolamina,  alla diversa distribuzione nel microambiente cerebrale, al coinvolgimento della pompa di efflusso della glicoproteina-P [6], oltre che all’affinità specifica per i recettori muscarinici. L’atropina mostra valori simili per tutti i recettori muscarinici (M1, M2, M3, M4, M5) mentre la scopolamina ha un’affinità per M2 più bassa rispetto agli altri. Questo recettore è localizzato nel cuore e spiega perchè l’atropina ha effetti cardiovascolari più marcati. E’ invece particolarmente attiva sull’M1 che media i sintomi neurologici dell’intossicazione tra cui disturbi cognitivi, stordimento, sedazione e delirio. Entrambi gli alcaloidi sono circa 10 volte più affini ai siti di legame postsinaptici rispetto ai presinaptici [7].
A bassi dosaggi l’atropina non ha effetti centrali apprezzabili come la scopolamina, ma può stimolare i centri superiori e la medulla influenzando i parametri cardiorespiratori  ed in misura minore il tono vagale.  A dosi psicoattive (non più utilizzati in medicina), ha un effetto depressivo sul CNS che però può essere interroto da sintomi paradossali di stimolazione. Da esperimenti sui volontari sani emerge che sia psicoattiva alla dose di 2mg (per un soggetto di circa 70kg) per via intramuscolare: gli effetti riportati sono stati più che altro sedativi, in alcuni individui anche una certa euforia ma comunque di grado inferiore rispetto alle comuni sostanze d’abuso [8]. La curva dei dosaggi è la seguente anche se bisogna tenere in conto che la sensibilità varia molto da soggetto a soggetto: 0.5 mg –  secchezza alle mucose, leggera bradicardia; 1mg – secchezza intensa, sete, transizione da bradicardia a tachicardia, leggera midriasi; 2mg – secchezza estrema, tachicardia, palpitazioni, midriasi, ipersensibilità alla luce, vista leggermente offuscata; 5mg –  sintomi generali più severi, disturbi del linguaggio, mal di testa, ipertermia, irrequietezza, perdita del tono e della coordinazione muscolare, debolezza, depressione cardio-respiratoria, difficoltà nela deglutizione e nella minzione; 10mg – aritmia cardiaca, apnea respiratoria, allucinazioni, delirio, convulsioni, coma [9].
La scopolamina induce effetti sedativi già ai bassi dosaggi, con quelli molto alti sono comuni reazioni paradossali come irrequietezza e nervosismo. I dosaggi della scopolamina sono meno noti, 50 mg possono essere fatali ma c’è anche chi è sopravvissuto a 100 mg per via orale. I primi effetti psicotropi si avvertono sopra i 0.45mg, mentre dai 2 ai 4mg sono comuni allucinazioni,confusione ed irrequietezza [10]. Diversamente dall’atropina, induce un aumento dose dipendente nelle potenza delle onde lente teta ed una diminuzione delle onde veloci beta che determinano i suoi specifici effetti amnesici e sulle capacità cognitive [6].

Per molto tempo si è creduto erroneamente che parte della tossicità venisse perduta con la somministrazione esterna mediante unguenti data la maggiore liposolubilità della scopolamina, tuttavia anche questa ROA è molto pericolosa per l’imprevedibilità degli effetti e la difficoltà nel calcolo della dose.
Fumare la Mandragora essiccata o una qualunque Solanacea tropanica non è per niente efficiente e difficilmente induce effetti centrali evidenti (men che meno delirogeni) ma il potenziale allucinogeno di farmaci e composti puri è stato confermato in diverse occasioni [11].
I casi di overdose con l’assunzione orale sono molti per via dell’alta varianza che intercorre fra i profili degli alcaloidi specifici di ciascuna pianta, oltre che per la tolleranza personale e il rischio di tossicità cumulativa con l’uso cronico.

SEROTONINERGICO
Scopolamina ed atropina, oltre all’azione muscarinica, agiscono come antagonisti competitivi e reversibili del recettore 5-HT3 della serotonina [12].
In una ricerca del 2022 la soministrazione a lungo termine di scopolamina ha ridotto i livelli di serotonina dei ratti [13].

STIMOLANTE, SEDATIVO
Un estratto metanolico a base di Atropa belladonna ha mostrato un potente effetto sedativo alle alte dosi sulle cavie [14].
Si dice superficialmente che l’atropina è stimolante e la scopolamina sedante, ma sono stati compresenti nella sindrome anticolinergica in generale. Ciò è dovuto alla specifica funzione inibitoria o stimolatoria dei diversi recettori muscarinici coinvolti in tutto il corpo.

L’atropina potenzia i sedativi con le basse dosi, con quelle alte i convulsivanti [15]. L’iniezione intraventricolare di 1mg ha spinto i cani ad abbaiare continuamente i primi 5 min, quindi sono diventati depressi ed insensibili al rumore per circa 1 ora. Infine sono ritornati ad abbaiare e correre come se volessero scappare da qualcosa (si ipotizza dalle allucinazioni) per ritornare baseline in 4 ore [16].
La scopolamina causa prevalentemente sedazione ma nel caso di intossicazione grave entrambi gli alcaloidi possono indurre stimolazione del CNS alternata ai classici effetti depressivi [17]. Ciò può succedere anche quando viene assunta cronicamente: in una ricerca del 2022 la soministrazione a lungo termine ha incrementato notevolmente l’attività locomotoria dei ratti [18].

SONNIFERO, ONEIROGENO
Il sistema muscarinico controlla il timing ma non la durata del sonno REM [19].
L’atropina ad alte dosi evoca il pattern elettrofisiologico del primo stadio del sonno facilitando l’addormentamento. Durante il riposo riduce la l’eccitabilità del sistema reticolare attivatore ascendente [20]. In un esperimento su modelli animali ha ridotto il sonno REM contrastando l’attivazione dei neuroni colinergici indotta dallo stress [21].
La scopolamina ha inibito il sonno REM e prolungatone la latenza in pazienti depressi e controlli sani, tuttavia è risultato comune il fenomeno di rebound una volta terminata l’assunzione [22]. In una ricerca sulla depressione adolescenziale invece ha incrementato i parametri di riferimento del sonno REM fasico riducendo il sonno ad onde lente [23]. Gli effetti paradossali dipendono dal momento dell’assunzione, in caso di somministrazione notturna prolunga la latenza del sonno REM, nel caso di quella diurna la riduce interferendo negativamente con la qualità complessiva del sonno [14]. Con l’uso continuato può indurre supersensibilità muscarinica una condizione che ricalca i disturbi del sonno della depressione primaria [25].

ANTIDEPRESSIVO, ANSIOLITICO
Un estratto metanolico a base di Atropa belladonna ha mostrato un potente effetto ansiolitico sulle cavie [26].

In uno studio a doppio cieco placebo-controllato condotto su pazienti affetti da depressione maggiore e disturbo bipolare l’infusione intravenosa di scopolamina (4 μg/kg) ha evocato un rapido effetto antidepressivo acuto [27], particolarmente efficace sulle donne [28]. Ulteriori evidenze promettenti sono state ottenute su soggetti anziani ed altre popolazioni, si prevede che l’85% dei pazienti risponda bene al trattamento in soli tre giorni dalla prima assunzione [29].
Un farmaco orale a base di atenolo e scopolamina ha ridotto l’ansia di otto pazienti psichiatrici già a 15-60m dalla somministrazione mantenendo l’efficacia fino ad 8 ore. Sono stati registrati soltanto effetti collaterali minori come sonnolenza e bocca secca [32]. Nei modelli animali ha mostrato un effetto ansiolitico dose dipendente e bifasico [31].
Antagonizza gli interneuroni inibitori nella corteccia prefrontale provocando la disinibizione dei neuroni piramidali e l’incremento del glutammato extracellulare in maniera simile alla ketamina sebbene agiscano su diversi recettori [33].
L’azione prevede il rilascio di fattore neurotrofico cerebrale (BDNF), oltre a necessitare dall’attivazione di recettore per l’acido α-ammino-3-idrossi-5-metil-4-isossazol-propionico (AMPA), complesso mTORC1 e canali del calcio voltaggio dipendenti [34].

La ioscina ha potenziato le proprietà sedative ed ansiolitiche del pretrattamento con lorazepam in un campione da 150 pazienti che si dovevano sottoporre ad anestesia [35].

ANTIADDITIVO
L’atropina è stata testata nel controllo della compulsione da oppiacei: alti dosaggi (150-260 mg) per via intramuscolare facevano perdere coscienza al paziente, che veniva poi risvegliato con la fisiostigmina e rimesso in coma fino a 8 volte. Gli stessi pazienti poi chiedevano un richiamo ogni mese lodando l’efficacia del trattamento [36]. In altri casi ha trattato efficacemente insonnia e disturbi gastrointestinali dovuti alle remissione dal trattamento antidepressivo [37].
La combinazione di scopolamina e clorpromazina ha soppresso i sintomi d’astinenza da eroina in maniera simile al metadone. La percentuale di pazienti che ha riportato craving, ansia e depressione come causa di recidiva nel gruppo della scopolamina è risultata significativamente infiore rispetto al convenzionale [38].
Tuttavia la stessa scopolamina può indurre dipedenza e nei casi gravi richiede anche l’ospedalizzazione [39].

ANALGESICO, ANTINFIAMMATORIO
Estratti a base di foglie di belladonna hanno dimostrato un effetto analgesico ed antinocicettivo comparabile con l’acido acetilsalicilico [40].

Sebbene atropina e scopolamina vengano utilizzate ancora oggi in preanestesia come farmaci di supporto, non possono essere considerati delle droghe anestetiche efficaci da sole.
Nei modelli animali la scopolamina ha potenziato gli effetti antinocicettivi di D-ala-D-leu-encefalina e morfina senza influenzare quella da beta-endorfina. Ciò suggerisce che l’analgesia da oppioidi venga modulata dai cambiamenti nell’affinità e nel numero dei recettori oppioidi nel cervello indotti dalla trasmissione colinergica [41].
In base ad esperimenti su ratti e topi si è visto che basse dosi di atropina (1-100 µg/kg) inducono effetti antalgici, quelle alte (5mg/kg) iperalgesizzanti. A concentrazioni molto leggere infatti ha un’azione colinomimetica indiretta per via dell’antagonismo sugli autorecettori muscarinici presinaptici, con quelle più elevate provoca il blocco dei recettori muscarinici postsinaptici che previene gli effetti antinocicettivi dell’acetilcolina [42].
La combinazione di ketamina ed atropina è risultata efficace nel ridurre il dolore durante l’intubazione tracheale dei neonati [43].

NEUROPROTETTIVO
Nel 1867 la belledonna veniva somministrata insieme ad altre solanacee tropaniche per ridurre la salivazione eccessiva dovuta al morbo di Parkinson [44].
Nei topi con status epilepticus (SE) severo da soman la combinazione di atropina solfato e ketamina ha dimostrato importanti effetti neuroprotettivi sopprimendo completamente l’infiltrazione dei granulociti neutrofili e parzialmente l’attivazione gliale. Inoltre ha ridotto l’aumento dei livelli di mRNA e le relative proteine proinfiammatorie indotto dall’avvelenamento [45].

ANTICONVULSIVANTE, MIORILASSANTE
Estratti a base di foglie di belladonna hanno protetto i topi dalle convulsioni indotte dal pentetrazolo riducendone anche la coordinazione motoria [46].
Atropina e scopolamina agiscono entrambi come anticonvulsivanti a basso dosaggio, ma la scopolamina è più efficace [6]. Può rilassare la muscolatura liscia del tratto gastrointestinale, biliare ed urinario, alla alte dosi può anche bloccare gangli e giunzione neuromuscolare [47].
Nel 1927 quest’alcaloide veniva impiegato nel trattamento degli spasmi dei muscoli facciale ed altri disturbi ipertensivi, tuttavia la sostanza poneva il paziente in uno stato letargico continuo.

ANTIASMATICO
In uno studio a doppio cieco la somministrazione di tinture alcoliche a base di Atropa belladonna ha ridotto del 50% le apnee notture negli infanti [48].

L’atropina e la scopolamina di cui è ricca la pianta bloccano i recettori muscarinici, in particolar modo gli M2, nelle cellule dei muscoli lisci respiratori e delle ghiandole sottomucose causando la dilatazione delle vie aeree e contrastando gli attacchi dell’asma.
Uno studio del ’59 condotto su 23 pazienti asmatici supporta l’efficacia dell’atropina (1.45 mg) per via inalatoria fumata sotto forma di sigaretta nell’incrementare la capacità vitale e facilitare la respirazione. Non sono stati notati effetti collaterali se escludiamo un soggetto che riportò un po’ di secchezza, gli effetti con questa R.O.A. sono soltanto periferici [49]. In un altra pubblicazione ha influenzato lo scambio termico respiratorio e la profondità dell’inspirazione incondizionata [50].
In una ricerca più recente 7 pazienti affetti da disturbi polmonari hanno tratto giovamento dalla scopolamina per via locale utilizzandola una volta ogni tre giorni senza incorrere in nessun collaterale [51].

ANTITUMORALE
Estratti a base di seme e foglia di Atropa belladonna hanno mostrato un’azione citotosicca selettiva sulle cellule del cancro al seno MCF-7 con valori IC50 rispettivamente di 0.04 e 0.16 mg/ml [52].
I recettori muscarinici sono espressi su diversi tipi di tumori tra cui polmoni e colon, gli antagonisti come atropina e scopolamina ne inibiscono la proliferazione evidenziando il ruolo dell’acetilcolina come fattore di crescita [53].
Da alcune simulazioni in silicio del 2022 sembrerebbe che l’atropina riduca efficacemente il processo di transizione epiteliale-mesenchimale e la formazione delle colonie nelle cellule del cancro al seno [54].

ANTIOSSIDANTE, CITORIGENERANTE 
Estratti a base di belladonna hanno dimostrato un alto potenziale antiossidante, la parte più ricca in composti fenolici sono i fiori [55].
Un estratto acquoso a bassa concentrazione ha incrementato la crescita dei fibroblasti, la proliferazione cellulare e la formazione di collagene dei ratti facilitando le fasi precoci della guarigione delle ferite indotte sperimentalmente [56]. In un esperimento successivo ha indotto la formazione di fibronectina e galectina-1, importanti proteine adesive dei mammiferi incrementando la proliferazione dei cheratinociti [57].

ANTIVIRALE
Una formulazione idroalcolica a base di Atropa belladonna chiamata B200 ha ridotto l’espressione dei geni pro-apoptotici ed antinfiammatori (BAD, BAX, CASP3, CASP8, IL1B, e CXCL10) ed incrementato quella di IL10 inibendo l’attivazione delle cellule della microglia durante l’infezione da virus dell’encefalite giapponese.
Atropina e scopolamina possono superare la barriera ematoencefalica ed interagire con il residuo His288 della proteina virale NS3 supportando la sopravvivenza neuronale [58].
Aggiunta 8 min post-infezione l’atropina ha inibito la crescita del virus di influenza, Herpes simplex e polio [59]. In uno studio randomizzato a doppio cieco la somministrazione per via intranasale ha ridotto la produzione di muco dovuta all’infezione da Rhinovirus [60].

ANTIBATTERICO
Un estratto metanolico a base di semi di  belladonna è risultato superiore alla gentamicina nell’inibire Pseudomonas aeruginosa, nei confronti di Serratia marcescens ha mostrato valori quasi equivalenti al sintetico. Inoltre è risultato attivo su Escherichia coli e Klebsiella pneumoniae [61].
In una ricerca più recente estratti di radice e fogliame sono stati testati con successo anche su Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pyogenes, Micrococcus luteus, Enterococcus faecalis e Neisseria spp [62].

PESTICIDA
Un estratto metanolico di Atropa belladonna ha ridotto la produzione delle uova di Rhipicephalus microplus, una zecca che attacca spesso i bovini, sterminando le larve alla concentrazione di 10% e 20% dopo 24 ore [63].
Pare avere un buon potenziale anche nel controllo del ragnetto rosso (Tetranychus urticae) [64].

Alcaloidi: tropina, atropina (D-iosciamina +L-iosciamina), noriosciamina, 6b-iosciamina, apoatropina, scopolamina, aposcopolamina, belladonnina, anisodamina, littorina, cuscoigrina, tropinone, omatropina, ecgonina, benzoilecgonina, calistegine;

flavonoidi: triglicosidi derivati da quercetina e campferolo;

cumarine: scopoletina, scopolina;

acidi carbossilici: acido succinico;

steroli: sitosterolo;

composti organici: putrescina, metilputrescina, colina;

composti volatili: eicosano, acido esadecenoico, acdo nonanoico, acido decanoico, stirene, eptanale, esanale, octenale, nonanale, decanale, safranale, citrale, pinene, farnesene, cadinene, belzaldeide, linalolo, terpineolo, geraniolo, eugenolo, damascenone, jasmone, ianone, neofitadiene, salicilato di metile e derivati;

Gli estratti a base di belladonna sono risultati più potenti dei loro alcaloidi tropanici isolati suggerendo che ci siano altri composti non ancora identificati ad influenzarne la farmacologia [65].

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