Le teorie di Rick Strassman sul DMT endogeno sono state prese da molti, tra cui anche accademici ed addetti ai lavori, come verità scientifica, eppure hanno un carattere puramente speculativo e direi anche religioso. Non a caso lo stesso autore ha anche scritto come sia importante utilizzare un modello monoteistico per mappare le esperienze col DMT.
Certo sarebbe bello trovare una spiegazione semplice come una singola molecola per fenomeni complessi ed eterogenei come gli stati alterati di coscienza, ma non vuol dire che sia così. Anzi la ricerca, che continua inesorabilmente il suo percorso coprendo segmenti e sollevando domande, ha demolito gran parte del suo castello.
In questo breve intervento proveremo a chiarire le conoscenze attuali sull’argomento utilizzando soltanto pubblicazioni scientifiche e dati sperimentali.

Presenza nel corpo umano
Dal 1955 sono stati pubblicati numerosi referti d’analisi che mostravano la presenza di DMT, bufotenina, mexamina e 5-MeO-DMT in liquido cerebrospinale, urina, e sangue umani a concentrazioni molto variabili.

Tuttavia questi studi non sono affatto affidabili per via delle tecniche di analisi aspecifiche, la possibile origine alimentare o farmacologica dei composti rilevati e la mancanza di analisi a doppio cieco.
In più è stato suggerito che gli artefatti prodotti dai solventi e dalle condizioni chimiche abbiano alterato i risultati delle analisi.
Con l’acetone ad esempio le ammine primarie endogene come le triptamine o la serotonina formano facilmente delle sostanze artefatto tra cui i prodotti di condensazione che possono comportarsi come la bufotenina negli esami di cromatografia su carta [1].
Anche l’uso di solventi alogenati può aver influito sulla rilevazione per via della formazione di sali di ammonio quaternario in grado di riarrangiarsi artificialmente durante le analisi [2].

Dagli anni ’70 con l’avvento della spettrometria di massa si è riusciti ad identificare il DMT e la bufotenina in sangue ed urine umane con una certa sicurezza.
Per quanto riguardo il 5-MeO-DMT ci sono solo due referti positivi ottenuti con GC-MS/SIM, forse perchè derivato dal primo composto più presente [3].
La presenza in sangue e fluidi non chiarisce però l’origine di queste triptamine endogene.

Vie metaboliche e livelli endogeni
Il triptofano viene decarbossilato attraverso la decarbossilasi degli L-aminoacidi aromatici (AADC) in triptamina, quindi l’enzima indoletilamina-N-metiltransferasi (INMT) la metila insieme al cofattore S-adenosil metionina (SAM) in metiltriptamina. Lo stesso enzima può effettuare un altra metilazione sintetizzando la dimetiltriptamina (DMT).
Il problema è che viene inibito sia dalla via preferenziale per la serotonina che dallo stesso DMT e dal cofattore SAH risultante dalla perdita di un gruppo metilico di SAM; infatti le concentrazioni solitamente rilevate rientrano nella regione nanomolare ben lontane da quelle esogene.

Se poi si considera che la serotonina ha un affinità circa 10 volte superiore a quella del DMT per i recettori 5-HT, lo scenario che possano evocare un qualche effetto simile alle dosi esogene o almeno percepibile sul CNS è davvero improbabile.

E’ già più semplice la via per la biosintesi di bufotenina (serotonina + INMT) e 5-MeO-DMT (bufotenina + HIOMT o melatonina>mexamina + INMT).

Strassman scrive che la ghiandola pineale ha l’abilità di convertire la serotonina in triptamina, secondo lui uno degli step chiave per la biosintesi del DMT.
Tuttavia non c’è un modo energeticamente favorevole per rimuovere gruppo-O covalentemente saldato all’anello di benzene della molecola.

Luogo di biosintesi
Un lavoro del 1975 aveva riportato la sintesi del 5-MeO-DMT in vitro a partire dai precursori indoleaminici negli estratti di pineale umana. Tuttavia il modello in-vitro e i metodi d’analisi antiquati impiegati non escludono la presenza di artefatti o altri fattori inquinanti [4].

Un primo studio effettuato con moderne tecniche strutturali e genetiche aveva rilevato che l’indoletilamina-N-metiltransferasi (INMT), l’enzima necessario per la biosintesi del DMT a partire dal triptofano, veniva espresso in quest’ordine decrescente: pomoni, tiroide, ghiandola adrenale, cuore, muscoli e midollo spinale. Nel cervello non erano state rilevate trascrizioni di INMT, escludendo che la pineale potesse sintetizzare la triptamina [5].

In seguito Cozzi dimostro l’immunoreattività all’INMT di retina, midollo spinale e pineale dei macachi [8] e nel 2013 tracce di DMT, bufotenina, 5-MeO-DMT e derivati sono stati identificati nei macrodialisati pinealici dei ratti [9], riaprendo il dibattito sulla possibilità che le triptamine psichedeliche possano essere sintetizzate nel cervello.

Solo nel 2019 l’INMT è stato identificato in corteccia cerebrale, ghiandola pineale e plesso coroide umano mediante l’innovativa tecnica dell’ibridazione in situ, molto più specifica e sensibile di quelle usate precedentemente.
Si è visto che, sebbene l’INMT venga espresso maggiormente in periferia, un secondo enzima potenzialmente necessario alla biosintesi, AADC, viene colocalizzato solo nel cervello.
Nello stesso studio i ratti depinealizzati sono stati comunque in grado di produrre il DMT, suggerendo che il contributo della ghiandola non sia essenziale e la produzione sia corticale piuttosto che pineale. Inoltre la presenza dell’enzima nella ghiandola non dimostra la sintesi del composto, servono test in-vivo per avere una risposta affidabile [10].

Uptake centrale e neuromodulazione
L’evidente maggiore presenza del DMT e relativo enzima in periferia, oltre all’alta capacità di penetrazione della barriera ematoencefalica e l’attività di substrato per trasportatore del reuptake della serotonina (SERT) e trasportatore-2 vescicolare delle monoamine (vMAT), ha portato ad ipotizzare un meccanismo a 3 step che lo porterebbe al cervello dove sono localizzati i recettori della serotonina.
Partendo dalla membrana endoteliale plasmatica raggiungerebbe il trasportatore del reuptake della serotonina (SERT), infine verrebbe sequestrato dal citoplasma nelle vescicole sinaptiche ad opera del trasportatore-2 vescicolare delle monoamine (vMAT) ed accumulato nel cervello in attesa di uno stimolo come la serotonina [6].
In questo modo agirebbe come un neurotrasmettitore endogeno, a concentrazioni micromolari (ottenibili dopo accumulo) modula infatti l’attività del recettore sigma-1 e canali ionici.

Tuttavia il DMT, anche se agisce come substrato per SERT e vMAT, dovrebbe causare il rilascio di serotonina come documentato per il 5-MeO-DMT piuttosto che concentrarsi nei neuroni in attesa di uno stimolo [7].
Lo schema, infatti, è stato dimostrato sulle modalità esogene: dosaggi relativamente alti possono raggiungere le sinapsi esprimendo i loro effetti acuti psichedelici quindi verrebbero riassorbiti dentro al neurone espletando effetti sui recettori intracellulari, infine verrebbe immagazzinato nelle vescicole presinaptiche e rilasciato di nuovo nella giunzione sinaptica per agire sui recettori della serotonina.
Questo meccanismo spiegherebbe i fenomeni di afterglow e flashback molto comuni dopo un esperienza psichedelica importante, la molecola rimane rilevabile fino a 1 settimana dalla dose.

Pineale e terzo occhio
Il fondatore della Società Teosofica, Helena Blavatsky, ha ripreso il mito hindu sulla calcificazione dell’occhio di Shiva nella ghiandola pineale durante il corso della devoluzione. Ha ipotizzato che, sebbene il terzo occhio sia chiuso dai tempi di Atlantide, i vecchi saggi sanno come risvegliarlo artificialmente [11].
Su questa scia alcuni autori affermano che lo stile di vita occidentale frenetico e pragmatico causi la calcificazione della ghiandola pineale con conseguente riduzione delle capacità “extrasensoriali” dell’individuo, mentre la meditazione e la spiritualità tipiche delle culture tradizionali ne stimolano l’attività. Alcuni inseriscono in questa formula il DMT endogeno che diventando carente renderebbe il mondo grigio e piatto, privo di “magia”.
Le strutture calcificate, note col nome latino di Corpora arenacea, sono composte principalmente da sali di calcio e di magnesio e si ritrovano oltre che nella pineale anche in commessura abenulare e plesso coroide. La loro presenza aumenta con l’età indipendentemente dalla cultura e dalla spiritualità dei soggetti, sono stati associati a diverse patologie e, in alcuni casi, ad una riduzione nella produzione di melatonina senza però riflettere uno stato patologico specifico [12].

Schizofrenia e psicosi
Un vecchio studio a doppio cieco del ’74 condotto su 10 pazienti di età compresa tra i 19 e i 31 anni affetti da schizofrenia cronica aveva riportato modesti effetti benefici dalla somministrazione intramuscolare di un estratto acquoso a base di pineale bovina [13]. Altri studi sembrano confermare questi risultati, ma sono tutti molto datati e poco affidabili [14].
Prendendo spunto da questi risultati Strassman scrive che una piccola proteina non ben identificata, originariamente scoperta nel sangue ed espressa ad alti livelli nella pineale, bloccherebbe la produzione di dosi endogene psichedeliche di DMT. Gli estratti di ghiandola ridurrebbero i sintomi schizofrenici dovuti alla biosintesi eccessiva del DMT.
Al solito queste sono solo speculazioni, non c’è traccia di questa fantomatica proteina in letteratura scientifica ma un ricerca del 2014 ha identificato un nuovo derivato triptaminico sintetico, dimetilaminopropiltriptamina (PDAT), in grado di inibire selettivamente l’INMT senza influenzare le altre metiltransferasi.
Tramite una simulazione in silico i ricercatori hanno localizzato il probabile sito di inibizione allosterica sulla molecola INMT che potrebbe ospitare sia DMT che PDAT in maniera non competitiva [15].

Una vecchia concezione psichiatrica ipotizzava che una schizotossina, il DMT, fosse responsabile del comportamento alterato mostrato da schizofrenici e pazienti psicotici.
I risultati dei vecchi studi sono molto contraddittori: differenze estremamente variabili tra controlli e psichiatrici, nessuna differenza o tracce insignificanti di entrambi.
Le review recenti sottolineano come il DMT non abbia mai mostrato di agire come schizotossina, anche perchè i cambiamenti psicologici indotti da una dose esogena non somigliano a quelli della schizofrenia [16].
Anche l’ipotesi della transmetilazione, secondo cui la schizofrenia è il risultato di uno squilibrio biochimico dei meccanismi legati allo stress che porterebbe alla produzione di DMT ed altre triptamine, è stata smentita da analisi sperimentali [17].
Strassman da per scontata l’associazione e si spinge a speculare, facendolo passare per cosa ormai assodata, che l’intensità dei sintomi psicotici sia direttamente proporzionale al livello di DMT in circolo. Non a caso lo stress peggiora i sintomi dei pazienti e si può forzare qualche evidenza poco chiara (come quelle sulla produzione della produzione aumentata di DMT negli animali stressati) per affermare “più stress uguale più DMT” e quindi sintomi peggiori.

Stress e condizioni estreme
Un vecchio studio aveva rilevato una certa correlazione tra stress ed innalzamento dei livelli endogeni di DMT nei ratti [18].
Più recentemente è stato osservato un notevole aumento nei livelli della corteccia visiva della cavie in seguito ad arresto cardiaco [10], ma lo studio non chiarisce il protocollo sperimentale impiegato o le variabili inquinanti e quindi non è affidabile.
Non c’è nulla sugli umani: le teorie sull’aumento del DMT endogeno in seguito a stress, digiuno, condizioni estreme o morte sono prive di basi scientifiche.

Piuttosto sembra che la somministrazione esogena possa essere utile in queste circostanze, almeno per quanto riguarda l’ipossia, acidosi ed altre condizioni caratterizzate da stress ossidativo. La molecola attiva il recettore sigma-1 che trasmette lo stress dal reticolo plasmatico al nucleo della cellula stimolando la produzione di proteine antistress ed antiossidanti. In una ricerca di quest’anno ha contenuto la morte neuronale programmata e salvaguardato gli astrociti prolungando la vita delle cavie [19].

Strassman assimila l’esperienza psichedelica con quella di premorte (NDE) sulla base di alcune (grossolane) analogie empiriche: come per i sogni l’unico punto in comune l’alterazione eterogenea del normale flusso di coscienza. Nelle NDE mancano le alterazioni visive e il mindspace è completamente diverso stando a quanto dicono i sopravvissuti. L’esperienza secondo alcuni è più simile a quella dissociativa indotta dal 5-MeO-DMT, un altra triptamina endogena, ma anche qui sono solo speculazioni.

Quelle che sappiamo con certezza è che in condizioni di stress vengono rilasciate le endorfine, oppioidi endogeni che possono modulare analgesia, euforia ma anche allucinazioni ed esperienze fuori dal corpo tramite i recettori KOR. Non a caso sostanze come la Salvia divinorum che hanno alta affinità per questi recettori possono avere effetti simili a dosaggi molto alti.
In più condizioni come asfissia ed arresto cardiaco sono state associate all’attivazione elettrica del cervello ed all’aumento di dopamina, norepinefrina e serotonina, quest’ultima può stimolare i recettori 5-HT2a come gli psichedelici. L’asfissia specificatamente induce un rilascio eccessivo di glutammato come la ketamina che spiega le esperienze fuori dal corpo [20].

Stati di coscienza e potenziale psichedelico endogeno
Le speculazioni di Strassman che lo collegano agli stati alterati di coscienza spontanei non hanno nessun fondamento scientifico. Sono basate su altre speculazioni che affermano come mistici, saggi, asceti ed altre simili figure abbiano innalzato la loro produzione endogena attraverso pratiche come digiuno, preghiera e rituali.

C’è da dire che lo studio di Dean et al. del 2019 ha anche dimostrato che il cervello del topo è in grado di produrre DMT in dosaggi comparabili alle classiche monoammine come la serotonina [10]. Se avvenisse lo stesso negli umani, la triptamina potrebbe influenzare il funzionamento del cervello, in maniera comunque molto diversa dalle dosi esogene psichedeliche di gran lunga superiori.
Invece a quelle concentrazioni ha evocato una robusta risposta sui recettori TAAR che sono collegati ad intestino ed amigdala, suggerendo un importante ruolo nel controllo delle emozioni e una potenziale azione del DMT come ansiolitico endogeno, l’opposto del modello schizotossico [21].

Gli studi sul metabolismo pinealico mostrano come dopo melatonina e pinolina sia il 5-MeO-DMT la triptamina allucinogena più plausibilmente sintetizzata dal punto di vista enzimatico [22], inoltre la potenza superiore che potrebbe spiegare un eventuale effetto comportamentale ai dosaggi endogeni.
Infine la farmacologia di questa sostanza è più vicina ad un esperienza estrema come quelle di pre-morte o ad altre tipologie di stati alterati di coscienza spontanei.
La bufotenina, una terza triptamina endogena, è stata rilevata con più facilità del DMT nei primi studi psicotomimetici, tuttavia la potenza anche inferiore all’altra molecola esclude che possa influenzare l’attività cerebrale per via endogena.

Ritmo circadiano
Gli studi che hanno valutato le variazioni dei livelli di DMT nel corso della giornata non hanno trovato nessuna correlazione significativa, da due emerge però che la secrezione del neurotrasmettitore abbia un carattere intermittente [23]. Allo stesso modo si è comportata la bufotenina [24].
Le teorie sul sole o il buio in grado di stimolare la produzione della molecola o che venga secreta di notte o in altri momenti precisi della giornata non trovano nessuna base scientifica.

Sogni
Callaway ha speculato che la presenza delle triptamine endogene possa essere legata ai sogni adducendo a supporto delle sue teorie che il ciclo circadiano è stato associato alla formazione di certi ormoni, determinanti per il sonno e i sogni.
Tuttavia la trasmissione serotoninergica viene drasticamente inibita durante il sonno REM, anche se i livelli endogeni non fossero nel range pico/nanomolare ben al di sotto della soglia psicotropa e il MAO non fosse attivo, non sarebbe comunque possibile ottenere il minimo effetto dal DMT [25].

Altri neurotrasmettitori come melatonina, pinolina e β-carbolina-3-carbossilati sono candidati migliori delle triptamine per spiegare sogni, incubi e paralisi notturna.
Il sonno REM è uno stato comportamentale complesso caratterizzato da attività EEG desincronizzata, atonia posturale, movimenti saccadici degli occhi e sogni vividi; i β-carbolina-3-carbossilati hanno proprietà analoghe

Inoltre l’esperienza psichedelica è molto diversa da quella onirica, alcune caratteristiche, come l’accesso all’inconscio si ritrovano in entrambe, ma dal punto di visto neurofisiologico sono comunque due fenomeni ben distinti.

Sistema immune
Uno studio in-vitro sembra suggerire che le triptamine endogene abbiano un importante funzione immunitaria espletata attraverso il recettore sigma-1: DMT e 5-MeO-DMT hanno inibito potentemente l’espressione di citochine e chemochine proinfiammatorie (IL-1β, TNFα, IL-6, IL8) stimolando invece quella dell’IL-10 antinfiammatoria nelle cellule dendritiche derivate dai moniciti primari umani. Inoltre hanno interferito con l’attivazione e la polarizzazione dei linfociti T-helper verso le cellule effettrici Th1 e Th17 dovuta all’infezione con Escherichia coli e Influenzavirus [26].
Anche in questo caso siamo ben lontani dal trarre conclusioni, le concentrazioni usate per ottenere i dati sono circa di gran lunga superiori a quelle che si registrano nel metabolismo degli utenti.
Non si esclude però che la somministrazione cronica possa esprimere gli stessi effetti con dosaggi inferiori.

Conclusioni
Il DMT e la bufotenina, ma molto probabilmente anche 5-MeO-DMT, sono composti endogeni.
Le evidenze più forti supportano una produzione periferica (80% della serotonina viene prodotto nell’intestino), l’ultima ricerca del 2019 ha aperto anche la possibilità di una produzione corticale.
Può essere considerata un’anomalia metabolica del triptofano, si ritrova a concentrazioni solitamente molto basse (regione nanomolare) che non possono evocare effetti centrali.
Il ruolo preciso che svolge resta ancora da chiarire, ma le ipotesi più accreditate riguardano modulazione di immunità, stress ed ansia (niente di vagamente psichedelico).
Pare agire come un neurotrasmettirore. Ha ritardato la morte neuronale contrastando lo stress ossidativo.

FONTI

1)Tanimukai, Hiroshi. “Modifications papar and thin layer chromatographic methods to increase sensitivity for detecting N-methylated indoleamines in urine.” Journal of Chromatography A 30 (1967).

2)Brandt, Simon D., et al. “Halogenated solvent interactions with N, N-dimethyltryptamine: Formation of quaternary ammonium salts and their artificially induced rearrangements during analysis.” Forensic science international 178.2-3 (2008).

3)Barker, Steven A., Ethan H. McIlhenny, and Rick Strassman. “A critical review of reports of endogenous psychedelic N, N‐dimethyltryptamines in humans: 1955–2010.” Drug testing and analysis 4.7-8 (2012).

4)Guchhait, R. B. “Biogenesis of 5‐methoxy‐N, N‐dimethyltryptamine in human pineal gland.” Journal of neurochemistry 26.1 (1976).

5)Thompson, Michael A., et al. “Human indolethylamine N-methyltransferase: cDNA cloning and expression, gene cloning, and chromosomal localization.” Genomics 61.3 (1999).

6)Cozzi, Nicholas V., et al. “Dimethyltryptamine and other hallucinogenic tryptamines exhibit substrate behavior at the serotonin uptake transporter and the vesicle monoamine transporter.” Journal of neural transmission 116.12 (2009).

7)Berge, Odd-geir, Dinah Chacho, and Kjell Hole. “Inhibitory effect of 5-methoxy-N, N-dimethyltryptamine on the synaptosomal uptake of 5-hydroxytryptamine.” European journal of pharmacology 90.2-3 (1983).

8)Cozzi, Nicholas V., et al. “Indolethylamine N-methyltransferase expression in primate nervous tissue.” Society for Neuroscience Abstracts. Vol. 37. No. 840.19. (2011).

9)Barker, Steven A., et al. “LC/MS/MS analysis of the endogenous dimethyltryptamine hallucinogens, their precursors, and major metabolites in rat pineal gland microdialysate.” Biomedical Chromatography 27.12 (2013).

10)Dean, Jon G., et al. “Biosynthesis and extracellular concentrations of N, N-dimethyltryptamine (DMT) in mammalian brain.” Scientific reports 9.1 (2019).

11)Blavatsky, Helena Petrovna. Secret Doctrine: The Synthesis Of Science. 1888.

12)Vigh, B., et al. “Comparative histology of pineal calcification.” Histology and histopathology 13.3 (1998).

13)Bigelow, Llewellyn B. “Effects of aqueous pineal extract in chronic schizophrenia.” Biological psychiatry (1974).

14)Altschule, Mark D. “Some effects of aqueous extracts of acetone-dried beef-pineal substance in chronic schizophrenia.” New England Journal of Medicine 257.19 (1957).

15)Chu, Uyen B., et al. “Noncompetitive inhibition of indolethylamine-N-methyltransferase by N, N-dimethyltryptamine and N, N-dimethylaminopropyltryptamine.” Biochemistry 53.18 (2014).

16)Szára, Stephen. “DMT at fifty.” (2007).

17)Carpenter, William T., et al. “A test of the transmethylation hypothesis in acute schizophrenic patients.” The American journal of psychiatry (1975).

18)Beaton, John M., and Philip E. Morris. “Ontogeny of N, N-dimethyltryptamine and related indolealkylamine levels in neonatal rats.” Mechanisms of ageing and development 25.3 (1984).

19)Szabo, Attila, et al. “The endogenous hallucinogen and trace amine N, N-dimethyltryptamine (DMT) displays potent protective effects against hypoxia via sigma-1 receptor activation in human primary iPSC-derived cortical neurons and microglia-like immune cells.” Frontiers in neuroscience 10 (2016).

20)Nichols, David E. “N, N-dimethyltryptamine and the pineal gland: Separating fact from myth.” Journal of Psychopharmacology 32.1 (2018).

21)Jacob, Michael S., and David E. Presti. “Endogenous psychoactive tryptamines reconsidered: an anxiolytic role for dimethyltryptamine.” Medical hypotheses 64.5 (2005).

22)Guchhait, R. B. “Biogenesis of 5‐methoxy‐N, N‐dimethyltryptamine in human pineal gland.” Journal of neurochemistry 26.1 (1976).

23)Oon, Michael CH, et al. “Factors affecting the urinary excretion of endogenously formed dimethyltryptamine in normal human subjects.” Psychopharmacology 54.2 (1977).

24)Kärkkäinen, Jorma, and Martti Räisänen. “Nialamide, an MAO inhibitor, increases urinary excretion of endogenously produced bufotenin in man.” Biological psychiatry 32.11 (1992).

25)Sato, Kohji. “Why does serotonergic activity drastically decrease during REM sleep?.” Medical hypotheses 81.4 (2013).

26)Szabo, Attila, et al. “Psychedelic N, N-dimethyltryptamine and 5-methoxy-N, N-dimethyltryptamine modulate innate and adaptive inflammatory responses through the sigma-1 receptor of human monocyte-derived dendritic cells.” PloS one 9.8 (2014).