Sin dalla loro commercializzazione si pensava che gli SSRI agissero in base all’ipotesi serotoninergica della depressione, alzando i livelli di quest’ultima nel cervello.
Anche se quest’ipotesi psicopatologica è stata smentita da diversi studi successivi, il principale meccanismo farmacologico che supporterebbe l’efficacia di questi farmaci si basa ancora su queste conoscenze obsolete. Al contrario ci sono evidenze che associano l’assunzione di antidepressivi nel lungo termine a livelli ridotti di questo neurotrasmettitore.
In pratica ancora oggi non sappiamo bene come funzionano anche se vengono prescritti come caramelle.

Una delle principali ipotesi che tentano di spiegare il meccanismo degli psichedelici è quella dell’aumento dell’entropia e del grado di connettività cerebrale.
Tuttavia i dati ottenuti tramite le tecniche di neuroimaging su cui si basa l’ipotesi non sono per niente affidabili considerando gli effetti vasocostrittivi di queste sostanze e quindi l’inevitabile alterazione delle immagini rilevate durante i test. E’ stato utilizzato prevalentemente l’imaging BOLD fMRI che misura la differenza di segnale tra emoglobina ossigenata che non è affatto un parametro affidabile.

I modelli proposti fin’ora hanno preso in considerazione esclusivamente il recettore 5-HT2A della serotonina nonostante tutti gli psichedelici, per quanto eterogenei nelle loro caratteristiche, abbiano dimostrato un’azione multirecettoriale.
Quello che emerge da diversi studi condotti sugli effetti acuti della psilocibina ad esempio è la sua capacità di danneggiare motricità, capacità attentiva, memoria di lavoro, controllo cognitivo ed esecutivo anche nei compiti basilari. Un effetto probabilmente mediato dal 5-HT1A dato che non viene annullato dalla ketanserina.

Ancora non abbiamo chiaro il funzionamento complesso degli psichedelici nonostante la moltitudine di ipotesi e teorie.
Bisogna leggere la letteratura disponibile in maniera molto critica, ci sono tante pubblicazioni in cui sono emerse pesanti falle metodologiche.
Per esempio in uno studio indipendente ancora in pre-print non è stata osservata alcuna relazione con il grado di entropia cerebrale per 7 dei 12 parametri individuati da Carhart-Harris originariamente negli esperimenti con la psilocibina [McCulloch, Drummond E-Wen, et al. 2023].